免疫疗法变革癌症治疗前需突破的四大挑战

大多数人都知道传统癌症疗法：手术切除肿瘤，化疗（化学治疗）和放疗（放射治疗）。但近五年来，利用我们的免疫系统对抗癌症的新一类药物正逐渐引领癌症治疗的潮流。

免疫系统攻击癌细胞。图片来源：shutterstock 

免疫疗法动员免疫系统来对抗癌症，就像它对抗细菌和病毒一样，而不是通过放化疗来杀死癌细胞。

对于一个像我这样训练有素的免疫学者来说，免疫疗法为理解和治疗癌症打开了新的大门。在将来，免疫疗法可以是一种个体化的治疗方案，完全为个人量身定制。尽管听上去振奋人心，但我们仍有许多工作要做，因为我们对免疫系统还不甚了解。以下是在这种个体化治疗方案诞生前，我们需要克服的一些挑战。

挑战1：肿瘤并不想让免疫系统识别出它们是肿瘤

在20世纪80年代晚期，研究人员想知道免疫系统是否能像对抗外来侵入物一样对抗肿瘤。对小鼠和人进行的研究表明，将免疫细胞提取出体外，重新编程，并输回相同的体内，它们能够让肿瘤暂时缩小，这项研究初步显示出免疫疗法的作用。

不过事实证明肿瘤非常“邪恶”，总有办法避开免疫系统。在20世纪90年代，研究人员发现肿瘤能够有效地让免疫系统“刹车”，以逃避T细胞的监视。T细胞是一类特殊的免疫细胞，它能够通过识别细胞表面特定的蛋白编码来找出细胞内感染的标志。一旦T细胞判定细胞上显示的蛋白编码看起来不像是正常细胞，它们就会攻击这些异常细胞并杀死它们。

肿瘤能够阻碍T细胞识别这些蛋白编码。这样一来，肿瘤实质上就进入了隐身模式，可以在免疫系统的探测下自由穿梭。

我们已经在某种程度上找出了应对这一挑战的对策。研究者对肿瘤阻碍T细胞识别的机制进行了大量研究，最终研制出屏蔽这些“刹车”效果的药物，使得免疫系统能够监测并攻击肿瘤，现代癌症免疫疗法也就此诞生。

一位癌症患者在加州大学洛杉矶分校医学中心接受免疫疗法试验 。图片来源：David McNew/路透社

挑战2：免疫疗法药物效果显著，但并不是对每个人都有效

目前被批准的三种免疫疗法的药物为Ipilumimab，Nivolumab和Pembrolizumab.这三种药物通过不同方式松开T细胞的“刹车”来发挥作用，使T细胞能够识别肿瘤细胞细微的蛋白编码特征。

这些药物可以长期缓解因癌细胞转移而复发的癌症患者的症状，如黑素瘤和肺癌患者。这意味着在T细胞被重新激活去攻击恶性肿瘤后，那些经历初次化疗后癌症复发的患者（通常只能存活3个月）可明显延长存活时间，有些病例还能生存数年。在治疗复发肿瘤的效果上，传统疗法几乎无法与之相比。

但是有一个问题：这些药物并不是对每个人都有效。它们仅仅被批准用于治疗黑素瘤和特定类型的肺癌，而且即使是这些癌症，药物也只是对其中的某些患者有效。例如，在大约20%的转移性黑素瘤患者中，Ipilimumab可以把长期生存期延长两倍。在另外80%的患者中，这种药则收效甚微。

科学家说免疫疗法药物在某些患者身上有着惊人的效果，而对另一些患者而言则效果甚微，部分原因要归结于我们DNA的差异。

虽然我们有99.9%的DNA是相同的，但个体间存在大量的差异，一部分是由遗传基因造成的，一部分则是由生活环境引起的。这些差异也涉及到我们的肿瘤和免疫系统。遗传差异造就了不同个体，也正因如此，我们的免疫系统和癌症，都有着它们自己的生命特征。

为了解决这一问题，研究人员努力去理解免疫疗法临床反应的遗传基础，以便开发相应技术，从而能够在患者接受临床治疗前就确定他们是否能通过这些药物获救。

挑战3：适应力最强肿瘤才能生存

近年，我们了解到肿瘤难以治疗的原因之一是它们会进化。有些研究人员认为肿瘤的存在仅仅是因为它们进化到了可以避开免疫系统的程度。这一过程经历了多年的自然选择，其中唯有适应力最强的肿瘤细胞，也就是能有效避开或是能积极对抗免疫系统的肿瘤细胞，才能成功地生存，生长，并引起主要的并发症。

这意味着我们可以预料到至少在某些进行免疫疗法的患者中，他们的肿瘤可以抵挡免疫系统检测，进而死灰复燃。虽然我们的免疫系统有能力不断进化，以对抗病毒和细菌，但肿瘤的进化是一个难以攻克的劲敌，而且我们才刚刚开始理解癌症疾病的这一方面。

挑战4：免疫系统的“盲区”

我们的免疫系统一方面追捕并攻击对我们有害的生物如病毒及细菌，一方面不干预体内健康的自身细胞（或有益菌），它在这两者间维持着良好的平衡。会识别正常自身细胞的免疫细胞在发育早期就会被消灭，这使我们免于罹患自身免疫疾病。

但多数肿瘤起源于我们自身的细胞。所以我们如何让免疫系统去攻击它本该忽略的自身细胞，又如何保证免疫系统针对肿瘤细胞而非正常细胞？这是免疫疗法的一项巨大挑战。

除了释放T细胞的“刹车”，目前的免疫疗法也要克服这些盲区才能发挥作用：免疫细胞突然开始监视我们的自身细胞，这对于伪装成自身正常细胞的肿瘤来说十分有效。但缺陷在于，这通常扰乱了自身免疫与癌症之间微妙的平衡。

因此，有些接受免疫疗法的患者会经历自免疫反应。我们已知一些经历免疫疗法的黑素瘤患者会产生白癜风，那是一种能导致肤色脱失的状态。另一些经过治疗的患者反映，在免疫系统被过渡激活后，他们经常产生肠胃疼痛的副作用。在极端情况下，一些危及生命的自免疫反应如器官排斥现象时有发生，表明免疫疗法药物需要精细的测试和管理。

攻克挑战之路

研究人员开始对肿瘤的DNA进行测序，从而更好地理解他们在基因层面是如何运作的。我们只是刚刚才理解了它们与我们体内的其他细胞有何不同。

肿瘤DNA测序，连同新兴的技术如对血液进行液态切片来诊断和监视肿瘤，将会有助于我们理解癌症是如何逃避免疫系统的，而哪些患者将受益于这些治疗方法。对于那些对常规免疫疗法没有反应的患者来说，有人提议将免疫疗法和传统的化学疗法结合起来（“免疫化学疗法”），以提升治疗的效力。

我们同样也处于个体化免疫治疗的初级阶段。这种治疗方法包括设计疫苗来治疗他们自身的肿瘤，这些疫苗由改造过的、取自患者自身的免疫细胞制备。在不久的将来，一位患者可能走进一家诊所，对他们的肿瘤进行测序，并对他们的免疫系统进行分析，来制定最好的个体化免疫治疗方案。

至于现在，我们则需要细心地调整改善免疫疗法，并更好地理解癌症与我们的免疫系统之间错综复杂的动态平衡艺术。（翻译 庞裕智 审校 辅平萍）